研究背景
精神分裂症的终生患病率约为1%，造成了严重的疾病负担。与一般人群相比，精神分裂症患者的预期寿命缩短约15-20年，这主要源于代谢异常引发的心血管疾病。在精神分裂症患者中，代谢紊乱的共患率达到33.4%，是一般人群的1.9倍，其中高脂血症、糖尿病的患病率分别是一般人群的2.7、2.0倍；降糖/降脂药物对于精神分裂症患者疾病进展的影响愈发受到关注。有必要探讨常见降糖/降脂药物靶点对抗精神病药疗效的影响，为精神科临床实践联合用药提供指导。
2026年3月17日，3044永利集团第六医院、IDG麦戈文脑科学研究所岳伟华课题组在Cell Reports Medicine期刊发表题为“Lipid-lowering and glucose-lowering drug targets differentially modulate antipsychotic treatment efficacy in schizophrenia”的研究论文，采用药物靶点遗传关联研究策略，发现降脂药靶APOC3介导的血脂降低与抗精神病药对阴性症状的改善正相关，而降糖药靶GCK介导的血糖降低影响抗精神病药总体疗效，提示精神分裂症患者联合使用降糖/降脂药物应注意药物相互作用，尤其是以GCK为靶点的降糖药。3044永利集团第六医院朱蕴卿博士研究生为该论文第一作者，3044永利集团第六医院岳伟华教授、孙瑶瑶副研究员为共同通讯作者。
图 文章封面
研究摘要
本研究基于两项独立的中国汉族精神分裂症患者药物基因组队列开展。发现队列为中国抗精神病药物基因组联盟队列（2111人），通过基线与6周随访评估阳性与阴性症状量表（PANSS）减分率衡量抗精神病药的疗效。验证队列为中国抗精神病药物遗传学联盟队列（292人，4周随访）。
采用单样本-药物靶点遗传关联研究策略，构建了14个降脂药靶的遗传风险评分（GRS）。其中较高的降脂药靶APOC3（载脂蛋白C3，受降脂药物伏拉索生[volanesorsen]、奥来泽生[olezarsen]的抑制）-GRS与基线甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）下降正相关。APOC3介导的TG、TC下降，与PANSS阴性症状改善正相关。
在构建的3个降糖药靶GRS中，降糖药靶GCK（葡萄糖激酶，由降糖药多格列艾汀[dorzagliatin]激活）-GRS与基线血糖下降有关。GCK介导的血糖下降，与PANSS总分、阳性、阴性、一般精神病理学症状改善正相关。
联合蛋白组学数据验证了本研究的主要发现。使用遗传作为代理，外周血中APOC3蛋白浓度降低，可引起TG降低，改善抗精神病药对阴性症状的疗效；脑脊液中GCK蛋白浓度升高，可通过降低血糖，削弱抗精神病药对阴性症状的疗效。联合代谢与脑组织内基因表达数据，发现APOC3主要在小肠、肝脏等脂代谢组织高表达，GCK则在平衡控制与认知功能的相关的脑区、代谢血糖的肝脏组织中高表达。
根据患者的基线代谢水平分层后，在基线高脂血症的患者中，APOC3对阴性症状的改善作用显著；在基线高血糖的患者中，GCK减少阴性症状改善。此外，采用析因药靶研究设计，未观察到APOC3、GCK两个药靶对抗精神病药疗效的联合或交互作用。
图 研究流程图
研究意义与展望
综上，本研究基于大型中国汉族精神分裂症患者的药物基因组队列数据，发现APOC3介导的降脂效应可能增强抗精神病药物对阴性症状的疗效，而GCK介导的降糖效应可能减弱抗精神病药物的疗效。研究提示，在精神分裂症合并代谢紊乱的患者中，降脂药伏拉索生与奥来泽生可作为潜在的联合用药，同时需警惕降糖药多格列艾汀对精神分裂症疾病进展的影响。本研究为精神分裂症患者中联合降糖降脂类药物靶点的开发提供了遗传学依据。
原文链接
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00070-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666379126000704%3Fshowall%3Dtrue