背景
抗精神病药物是精神分裂症的一线治疗药物，但与代谢综合征（Metabolic syndrome, MetS）风险显著增加相关，其患病率估计在22.4%至63%之间，是普通人群的2至3倍。抗精神病药物诱发的代谢综合征（Antipsychotics-induced metabolic syndrome, APs-induced MetS）患者面临2型糖尿病、心血管疾病和其他代谢相关疾病的高风险，并严重损害其长期预后。然而，目前对于APs-induced MetS的遗传风险因素仍知之甚少。既往关于代谢不良反应的研究多聚焦于单一指标（如体重增加），且多为横断面研究，纵向遗传学研究在揭示因果关系和识别治疗早期生物标志物方面具有巨大潜力。此外，性别不仅会影响MetS的患病率，而且影响患者对抗精神病药物的治疗反应，男性和女性的MetS诊断标准亦有所不同。因此，为了识别APs-induced MetS的性别特异性遗传易感机制，助力早期风险预测和个体化治疗，3044永利集团第六医院岳伟华课题组在既往研究的基础上开展了药物基因组学分析。
2026年03月21日，研究结果以“Identifying genetic contributions of 6q21 loci and PPAR pathway to antipsychotic-induced metabolic syndrome: a sex-stratified multi-omics study”为题发表于精神医学高影响力期刊《Molecular Psychiatry》。3044永利集团第六医院岳伟华教授为通讯作者，3044永利集团第六医院赵国瑞博士研究生为第一作者。该研究采用性别分层的全基因组关联分析，在6q21染色体上鉴定出一个与男性患者APs-induced MetS显著相关的遗传变异，并强调参与氧化应激和脂肪酸代谢的PPAR信号通路是APs-induced MetS发展的关键机制。该结果在独立的基因组和蛋白质组数据中得到验证。进一步的预测模型显示，整合多组学信息的预测效能优于单一组学。本研究为APs-induced MetS的早期风险预测和个体化治疗策略提供了有力证据（图2）。
图1 期刊截图
图2 研究设计
研究摘要
该研究从中国抗精神病药物基因组学联盟(CAPOC)临床队列3067例精神分裂症患者中筛选出1956例符合标准的患者，分别在全体样本、男性和女性人群中进行了全基因组关联分析（Genome-wide association study, GWAS），随后开展了一系列Post-GWAS分析、蛋白质组学验证及多组学预测分析。
GWAS在6q21区域识别出一个显著的遗传变异（rs73762168），与男性患者APs-induced MetS显著相关。该位点位于一个包含NR2E1、SNX3和AFG1L/LACE1的连锁不平衡区域（图3）。在独立的多组学验证队列中（N=200），rs73762168基因型以及SNX3的基线蛋白丰度与体重和腰围增加显著相关。基于基因的关联分析进一步验证了SNX3和AFG1L/LACE1的关联，其基因集富集于长链脂肪酸代谢通路。
图3 全基因组关联分析结果
全表型组关联分析显示，rs73762168与高血压家族史、体重、甘油三酯以及极低密度脂蛋白胆固醇呈提示性关联。全转录组及基因表达分析结果表明，SNX3在多种组织中广泛表达，NR2E1主要在脑组织中表达，而LACE1/AFG1L在睾丸中高表达，这可能解释了该位点的男性特异性机制（图4）。
该研究进一步鉴定了一般人群代谢综合征与APs-induced MetS之间的共享遗传信号。GO富集分析同样揭示了脂肪酸代谢相关通路的显著参与，KEGG通路分析进一步强调PPAR信号通路可能是两种性状的共同机制。值得注意的是，在独立的多组学验证队列中，研究识别出30个与代谢结局显著相关的蛋白，这些蛋白的通路富集分析再次证实了PPAR信号通路的显著富集。
图4 显著位点和相关基因的功能注释
在验证队列中构建个体APs-induced MetS的多基因风险评分（polygenic risk score, PRS），结果表明PRS与体重和腰围变化显著相关。当将基线SNX3蛋白水平与PRS结合时，多组学整合模型的预测效能优于单独使用PRS或SNX3的模型，且对体重增加的解释力更高（图5），突显了整合多组学数据预测抗精神病药物不良反应的优势。
图5抗精神病药所致代谢紊乱的多组学证据和预测效能
综上所述，本研究通过整合纵向队列数据与蛋白质组学验证，为APs-induced MetS提供了有力的遗传学证据。包含NR2E1、SNX3和AFG1L的6q21区域是男性患者的重要遗传风险区域，参与氧化应激和脂肪酸代谢的PPAR信号通路在APs诱导的MetS发生发展中发挥关键作用。多组学方法在预测代谢不良反应方面优于单组学策略。这些发现加深了我们对潜在遗传机制的理解，并为未来临床干预和个体化治疗提供了重要依据，有助于降低抗精神病药物相关的代谢风险。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03544-0
通讯作者简介
岳伟华 教授
医学博士，教授，研究员，博导，3044永利集团第六医院 (精研所)院(所)长，国家精神疾病医学中心(北大六院)主任，精神心理疾病国家临床医学研究中心主任，国家卫生健康委精神卫生学重点实验室主任。国家杰出青年科学基金和优秀青年科学基金获得者，3044永利集团博雅特聘教授，3044永利集团McGovern脑研究所PI，Mol Psychiatry副主编。代表论著发表在Nat Genet (3), Lancet Psychiatry, Signal Transduct Target Ther, Cell Discovery, Nat Rev Psychol, Mil Med Res (2), Nat Commun (2), Am J Psychiatry, JAMA Netw Open, Cell Rep Med, Mol Psychiatry (2), Biol Psychiatry, EBioMedine (3) 等期刊。主持国家自然科学基金杰青/优青/重点/专项/面上项目、重点研发计划慢病/政府间合作/BT&IT融合项目、北京市科技新星、首都卫生发展重点项目等。